本文摘自奇点网，侵删。
说起“癌王”，大家都会不约而同地想到胰腺癌，这种总体5年生存率将将达到两位数[1]的癌症对于医生、患者和基础研究人员都是极大的挑战。
胰腺癌具有非常独特的肿瘤免疫谱，一部分肿瘤中有40-60%都是免疫细胞，但可气的是，它们基本都是免疫抑制细胞，比如肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞、CD4+ 2型辅助T细胞（Th2）和骨髓来源的抑制细胞，它们狼狈为奸，共同抑制效应T细胞，导致了肿瘤免疫逃逸和快速进展[2,3]。
为什么会这样？最近发表在Cancer Cell杂志上的一项研究揭示了其中的原因。研究人员发现，罪魁祸首的是肿瘤中的真菌和白介素-33（IL-33），具体来说，真菌会刺激胰腺导管腺癌（PDAC）细胞分泌IL-33，招募并激活2型先天性淋巴细胞（ILC2），从而促进肿瘤进展，IL-33或许可以作为胰腺癌的新靶向治疗靶点。
研究人员在患PDAC的KPC小鼠（存在3种基因突变：KrasG12D; Trp53R172H; Pdx-Cre）中发现，与正常的胰腺和脾脏相比，肿瘤微环境中，CD4+ T细胞群中的Th2比例显著增加（72.1% vs. 8.33% vs. 0.4%），ILC2也是同样（74.2% vs. 7.96% vs. 0.18%）。
单细胞测序结果显示，肿瘤样本中大多数免疫细胞是髓系细胞（巨噬细胞和单核细胞等，74.72%），其次是淋巴细胞（16.45%），根据细胞的基因特征进行鉴定后，也确认了Th2和ILC2的富集。当然，也不仅仅是小鼠，在PDAC患者切除的肿瘤样本中，研究人员同样发现了高比例的ILC2。
这些Th2和ILC2是哪里来的？IL-33是已知的可以招募和激活Th2和ILC2的细胞因子，尤其是ILC2，它是IL-33最重要的一个靶细胞。利用小发夹RNA ban掉癌细胞中的IL-33后，荷瘤小鼠的肿瘤负担显著降低，生存率大幅增加，伴随这种变化一起发生的是肿瘤中Th2和ILC2水平的下降，除此之外，肿瘤微环境中的调节性T细胞也有微小但显著的下降。
对照组（紫）和小发夹RNA ban掉IL-33的PDAC小鼠的肿瘤负担（C）和生存率（D）对比
也就是说，是IL-33将Th2和ILC2招募到肿瘤中的，但是IL-33是一种损伤相关分子模式（DAMP）分子，一般由受损或即将死亡的细胞释放，可以看作是细胞释放的一个“危险信号”，而癌细胞不符合条件，被认为是不会主动释放DAMP分子的，所以，IL-33又是怎么来的？
鉴于此前过敏领域的研究曾发现，真菌会刺激肺上皮细胞分泌IL-33，加剧过敏反应[4]，而且关于肿瘤中存在微生物，可能会影响肿瘤进展和治疗效果的研究也有不少了，研究人员把怀疑对象先圈定在了真菌中。
于是，他们首先在PDAC小鼠中进行了18SrRNA测序，发现小鼠的肿瘤和肠道中均存在真菌菌群，甚至肿瘤中比肠道中还多，其中马拉色菌是肿瘤真菌中丰富度最高，而在健康的胰腺中，真菌几乎不存在。
健康胰腺（左）和PDAC肿瘤（右）中的真菌免疫荧光实验结果对比
研究人员将18SrRNA测序中发现的真菌和以前研究报道过的在PDAC患者肿瘤中存在的真菌的提取物分别和PDAC细胞进行了共培养，他们发现，在加入了链格孢（Alternaria alternata）提取物的PDAC细胞中，IL-33的水平变化具有时间依赖性，而同样的实验中，曲霉和念珠菌则没有类似结果。
除此之外，从PDAC小鼠肿瘤中分离出的真菌菌群还成功激活了ILC2，共培养时，被激活的ILC2分泌了大量的细胞因子IL-5。
同时，研究人员还发现，PDAC最常见的突变之一KrasG12D也发挥着一定的作用，在促进肿瘤进展方面，它有两条主要的下游通路，MEK-ERK和PI3K，当抑制MEK-ERK通路时，IL-33的表达也会被抑制，不过PI3K抑制剂则没有这样的效果。
因此，显然，IL-33应该是一个阻止PDAC进展的有力候选靶点，在小鼠中，实验显示，与对照组相比，口服两性霉素B（一种抗真菌药物），或者用小发夹RNA ban掉IL-33，都可以显著缩小肿瘤，延长存活期，不过靶向IL-33效果比口服两性霉素B更好。
对照组（红）、口服两性霉素B（橙）、小发夹RNA（蓝）和口服两性霉素B+小发夹RNA（绿）组的小鼠生存率随时间变化
研究人员认为，这项研究非常有意义，一方面，存在KrasG12D突变的不仅有胰腺癌，而且尽管KRAS突变有许多种，它们的下游通路都主要是MEK-ERK和PI3K，因此，这个机制可能不局限于KrasG12D突变，也不局限于胰腺癌，接下来，他们计划在肺癌和结肠癌中继续进行探索[5]。
另一方面，这个结果意味着抗真菌药物和IL-33靶向药物可能会对胰腺癌具有辅助治疗作用，抗真菌治疗已经在急性胰腺炎中获批，因此在胰腺癌患者中进行测试是很简单可行的，此外，目前也已经有针对哮喘而研发的IL-33单抗药物在临床试验中，未来或许也可以在胰腺癌患者中进行一些研究[5]。
参考文献：
[1] https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html
[2] Steele C W, Jamieson N B, Evans T R J, et al. Exploiting inflammation for therapeutic gain in pancreatic cancer[J]. British journal of cancer, 2013, 108(5): 997-1003.
[3] Feig C, Gopinathan A, Neesse A, et al. The pancreas cancer microenvironment[J]. Clinical cancer research, 2012, 18(16): 4266-4276.
[4] Snelgrove R J, Gregory L G, Peiró T, et al. Alternaria-derived serine protease activity drives IL-33–mediated asthma exacerbations[J]. Journal of allergy and clinical immunology, 2014, 134(3): 583-592. e6.
[5] https://www.bioworld.com/articles/515781-study-links-mycobiome-il-33-tumor-growth-in-pancreatic-cancer
本文作者丨应雨妍
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