【Cell最新研究】在肿瘤中发现的天然抗体可以为改进免疫疗法指明新方向-木庄网络博客

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癌症免疫疗法依赖于招募患者的免疫系统，但它们仍远未充分利用人体自然防御的整个武器库。事实上，大多数此类疗法都利用了一种免疫防御：T 细胞对抗肿瘤的能力。魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）发表在《细胞》杂志上的一项新研究证明肿瘤反应性抗体从非结合和自身反应性前体进化而来。这项研究为免疫疗法引进一种不同的、以前未使用的免疫系统武器：自然产生的抗体。

抗体是由另一组免疫细胞 B 淋巴细胞制造的蛋白质，用于中和外来特定威胁。科学家已经发现肿瘤微环境包含与几种癌症的良好预后相关的抗体分泌细胞 (ASC)。间接证据表明患者来源的抗体确实提供了某种抗肿瘤的益处：比如存活时间比其他人更长并且对抗癌药物反应更灵敏的患者被发现在其肿瘤中具有更高浓度的产生抗体的 B 细胞。尽管如此，仍然无法确定这些细胞及其产生的抗体是否有助于提高生存率。患者来源的抗体具有诊断和治疗潜力，但是尚不清楚抗体如何获得自身反应性并靶向肿瘤。

魏茨曼免疫学系的 Ziv Shulman 教授说：“我们现在已经证明，癌症患者的免疫系统可以产生针对肿瘤的抗体，这些天然抗体似乎具有未实现的治疗潜力。”

魏茨曼生物调节系的 Irit Sagi 教授与Ziv Shulman 教授一起领导了这个项目的研究团队，Sagi 补充说：“我们需要更多的研究才能将自然产生的抗体应用于未来的治疗或作为诊断试剂。”

当医生 Roei D. Mazor 博士来到魏茨曼攻读博士学位时，一个探索这个问题的机会出现了。Shulman 教授实验室专门研究 B 细胞的特性和功能。为了检查癌症中的抗体靶点，Mazor 博士和两位教授Shulman 与 Sagi 合作，Sagi 的实验室在创建侵袭性癌症的细胞模型以及研究体内抗体机制方面具有专业知识。Mazor 将癌性卵巢肿瘤样本带到了 Shulman 和 Sagi 的实验室进行研究，这些样本是从数十名女性身上通过手术取出的，由拉宾医学中心的 Ram Eitan 教授提供。

接下来是近六年的研究过程中，Mazor 与来自魏茨曼和其他地方的科学家们证明，癌组织中的天然抗体会对肿瘤进行有针对性的攻击，与肿瘤分子精确结合。随之，研究人员对肿瘤内 B 细胞的基因组进行了测序，并确定了编码与肿瘤结合的抗体的不同基因片段。

图片来自Cell发表文章

最终他们从癌细胞中的数千种蛋白质中识别出一种被新发现的抗体靶向的分子：一种称为 MMP14 (MT1-MMP) 的酶，是一种膜结合的蛋白酶。在健康的身体中，这种剪刀状酶在重塑组织中发挥着重要作用——例如，在再生或伤口愈合过程中。在癌症中，MMP14在肿瘤的微环境中运行并失控，切断癌细胞周围的基质，从而帮助它们侵入周围组织并扩散到其他器官，导致转移。研究人员发现，他们研究中的卵巢肿瘤含有异常高水平的 MMP14 酶。

免疫系统在攻击这种酶时，一些抗体经历了某种进化：它们积累了突变，提高了它们对肿瘤的适应度，特别是对这种酶的适应度。Shulman 教授说：“我们没想到会看到围绕癌症的这种演变，这些改变通常发生在传染病中，其中抗体逐渐获得突变，帮助它们更好地消除病原体。但癌症是患者自身组织的一部分，或者在免疫系统的背景下被称为‘自我’。”

抗体针对人体自身的一种酶的这一变化令人惊讶。免疫系统对人体自身组织的攻击通常是有害的，会导致自身免疫性疾病。然而，在癌症的情况下，这个过程显然是有益的。同样令人费解的是，为什么这个有益的过程不能杀死肿瘤？

Sagi 教授认为一个潜在的原因可能是免疫系统的衰竭。免疫系统抗击感染可能需要一周时间，而癌症会在数月甚至数年内发展，从而找到逃避患者免疫力的方法。Sagi 教授表示：“在这么长时间试图对抗癌症之后，免疫系统可能已经筋疲力尽，无法提供有效杀死肿瘤所需的全套武器——例如，为此目的所需的自然杀伤细胞，以及抗体。” Shulman 教授补充道：“抗体会攻击患者体内的肿瘤细胞，但能够根除肿瘤的细胞却不见了。”

事实上，研究人员发现从卵巢肿瘤患者获得的组织样本中几乎没有自然杀伤细胞。但是当他们将这些细胞和抗肿瘤抗体一起添加到组织培养物中时，杀伤细胞便擅长破坏肿瘤。

这些发现开辟了一种开发癌症免疫疗法的新方法：一种利用天然抗肿瘤抗体的方法。到目前为止，用于治疗癌症的抗体是针对已知靶点按需合成的，而不是由患者系统自然产生的。例如，在利用患者的 T 细胞来破坏肿瘤的免疫疗法中，合成抗体有时会将细胞引导至恶性组织。新方法可能有助于发现以前未知的肿瘤细胞靶点，免疫疗法可以更有效地针对这些靶点。天然抗体也可以开发成可以单独使用或与其他疗法结合使用的药物，它们可能有助于癌症的早期检测或诊断。尽管这项研究的重点是卵巢癌患者，但研究人员表明，他们的发现也与其他类型的癌症有关。

参考资料：

1. Roei D. Mazor et al, Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.02.012

2.https://medicalxpress.com/news/2022-03-natural-antibodies-tumors-immunotherapy.html

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